2. L’interdisciplinarité n’arrange pas les choses

Nous constatons que chimistes, biologistes, pharmaciens, commerciaux … risquent de parler de la même molécule mais avec des noms différents, mais qu’en est il pour les informaticiens, modélisateurs ou cristallographes ? Reprenons notre Triclosan, cette molécule est, entre autres, un inhibiteur d’une enzyme (InhA) du métabolisme de mycobactéries (responsables de la tuberculose). Il se trouve qu’elle a été plusieurs fois cocristallisée l’enzyme, elle est donc indexée dans la PDB (Protein Data Bank) qui regroupe les structures protéiques publiquement connues.

Une vue sur le site de la PDB à la page du Triclosan, montre cette fois qu’il est connu sous la dénomination TCL en tant qu’hetero compound (un composé qui ne correspondant pas à une protéine ou un polypeptide). Cette dénomination à 3 lettres est liée au format des fichiers de coordonnées PDB et il existe des dictionnaires (ex: hetdictionary) pour relier ces identifiants à 3 lettres à ceux des structures protéiques (identificateurs à 4 lettres). Dans le cas de TCL il était présent dans 28 structures à la première date d’édition de l’article. Sur ces 28 structures, deux concernaient une mycobactérie (Mycobacterium tuberculosis) et plus particulièrement l’enoyl reductase (1.3.1.9 – au passage, les enzymes aussi ont un Babel de nomenclatures) correspondant à la dénomination (gène) InhA.

Le triclosan dans une structure cristallographique
Un identifiant TCL référencé dans une base que tout le monde utilise, donc on va pouvoir se lancer dans un processus d’ingénierie, base données, calculs ? Le rêve … car la réalité est plus compliquée que ce que l’on pourrait imaginer dès que l’on s’intéresse au coté biologie structurale de l’affaire. Le monde n’est plus en 2 dimensions (formule développée) mais en 3 dimensions, et rien ne dit que la conformation et l’orientation du Triclosan dans le site actif de InhA soient la même dans toutes les structures. Si nous alignons (en 3D) deux structures (par exemple 1P45 et 2B35) de InhA, nous obtenons le résultat suivant:

En bleu la structure 1P45 (Kuo & al., 2003), en marron la structure et la surface moléculaire de 2B35 (Sullivan & al., 2006). A la base de la cavité, on reconnait deux molécules du cofacteur NAD qui sont bien alignées (superposées) et au dessus on distingue les molécules de Triclosan. On constate que deux molécules sont alignées, mais qu’il en existe une troisième (haut de la cavité) qui apparait dans 1P45 (bleu) qui cocristallise donc deux molécule de Triclosan (la cavité de 2B35 est moins ouverte que celle de 1P45 et n’a ‘capturé’ qu’une molécule, on voit qu’il y a conflit de proximité entre la molécule bleue du haut et la surface moléculaire).
Donc du point de vue de ceux qui vont construire des collections moléculaires, il n’existe pas une molécule TCL, mais 3 molécules:

• le TCL de 1P45 qui se superpose à celui de 2B35 et qui dispose du numéro de résidu 400 dans la chaine A de la structure PDB, on pourrait l’appeler TCL_400_1P45A pour combiner l’ensemble de ces informations.
• le TCL de 1P45 qui ne se superpose pas à celui de 2B35 et qui est affecté du numéro de résidu 450 dans la chaine A de la structure, soit TCL_450_1P45A.
• le TCL de 2B35 dans la chaîne A, soit TCL_300_2B35A.

Si on extrait les molécules de ligand (le Triclosan) des structures PDB pour les introduire dans une collection de données ou une base de données on pourrait donc les sauver sous forme de fichiers à différents formats chimiques, par exemple TCL_300_2B35A.mol pour un format MDL Mol ou TCL_450_1P45A.pdb pour un format PDB, etc.